Anne-Marie Dingemans

Erasmus MC

Het onderzoek van Anne-Marie Dingemans houdt in het kort het volgende in: 

Histogenomic biomarker identification to improve neuroendocrine lung tumor diagnostics on biopsies, using multiplex immunohistochemistry and artificial intelligence assisted histomorphological classification

'Neuro-endocriene tumoren van de long’ (pNET) is een verzamelnaam voor 4 zeldzame types longtumoren, namelijk het typisch carcinoïd, atypisch carcinoïd, grootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC) en kleincellig longcarcinoom (SCLC). Deze pNET delen enkele histologische en fenotypische kenmerken; echter, het biologisch gedrag van deze tumoren is duidelijk verschillend. Veelal moet de diagnose gesteld worden op een relatief klein biopt. Helaas is dit met de huidige diagnostische criteria lastig en vaak onbetrouwbaar. Verbetering van de sub-classificatie van deze tumoren op biopten zal gepersonaliseerde behandeling mogelijk maken en daarmee de uitkomst van patiënten met een pNET verbeteren.

Het doel van de studie is om de diagnose, en daarmee de prognostische kwalificatie, van pNET op een biopt te verbeteren door toepassing van artificial intelligence (AI) gedreven morfologische classificatie. Hierbij zal o.a. gebruikt gemaakt worden van multiplex immunohistochemie (IHC), een nieuwe techniek waarbij meerdere IHC kleuringen tegelijkertijd worden toegepast.

Patiënten met een carcinoïd hebben een relatief goede prognose met een lage kans dat de ziekte terugkomt na operatieve behandeling. Wanneer pre-operatief voorspeld kan worden welke patiënten nauwelijks risico lopen op een recidief, dan kan dit belangrijke consequenties hebben voor de chirurgische interventie.

Doel 1: Voorspellen van de recidief kans van patiënten met operatief behandeld carcinoïd op het pre-operatieve biopt door middel van een gecombineerde AI-histogenomische benadering, gebruik makend van hematoxyline-eosine en multiplex IHC gekleurde coupes.

Neuro-endocriene morfologie, nodig voor de diagnose LCNEC, is lastig vast te stellen op een biopt.

Doel 2: Ontwikkelen van een AI model dat onderscheid kan maken tussen neuro-endocriene en niet-neuro-endocriene morfologie. Het IHC-gesteunde morfologie model zal gevalideerd worden op een onafhankelijk cohort van pre-operatieve biopten met gematchte resectie preparaat als goud standaard.

LCNEC bestaat uit verschillende genomische subtypes, onduidelijk is of deze subtypes ook morfologisch verschillend zijn.

Doel 3: Exploreren of LCNEC een homogene morfologische entiteit is of toch morfologisch al verdeeld kan worden in subtypes met carcinoïd -achtige/grootcellige/kleincellige kenmerken. Een cluster analyse van alle casus uit doel 1 en 2, aangevuld met SCLC, zal verricht worden. De resultaten worden gecorreleerd aan de bekende genomische LCNEC subtypes.'

Korte samenvatting van voortgang / resultaten januari 2024

De voortgangsupdate van het project omvat de significante ontwikkelingen in de drie werkpakketten (WP's).
WP1 realiseerde gestage vooruitgang in de uitbreiding van de tumorencohorten en de digitalisering van weefselcoupes. De meeste doelstellingen van dit werkpakket zijn bereikt, inclusief de succesvolle voltooiing van cohorten zoals carcinoiden, SCLC en NSCLC, wat waardevolle data voor verdere analyse opleverde. De manuele tumor annotatie en verdere uitbreiding van het LCNEC-cohort zijn nog in uitvoering.

WP2 focust zich op de multiplexanalyse van immunohistochemie (IHC) en tumor annotatie. De multiplexanalyse voor het carcinoid TMA-cohort is voltooid, ondanks uitdagingen bij de optimalisatie van het multiplex IHC-paneel. Enkelvoudige IHC-analyses op TMA's leverden veelbelovende resultaten op. Voorts zullen we de enkelvoudige IHC-analyses gebruiken als grondwaarheid voor AI-experimenten.

WP3 heeft reeds substantiële voorlopige resultaten bereikt in AI-gestuurde histogenomische voorspellingsmodellering. De annotatie van TMA H&E-preparaten is voltooid, en de voorspellingsmodellen voor recidive bij carcinoiden tonen veelbelovende resultaten met een gebalanceerde accuraatheid van 0,80 bij validatie. Er zijn ook veel belovende resultaten behaald in het morfologisch subtypen van LCNEC, met een gebalanceerde accuraatheid van 0,79 en 0,64 in patiënt analyses.

Korte samenvatting van voortgang / resultaten februari 2023 

Het eerste jaar van het onderzoek hebben we besteed aan het uitbreiden van onze tumorcohorten en het digitaliseren van de coupes. Daarnaast zijn TMA's gemaakt van carcinoiden en LCNEC. De multiplex analyse van het carcinoid TMA cohort is afgerond. En een AI framework voor het voorspellen van recidief carcinoid na resectie is ontwikkeld. De eerste analyses van het carcinoid cohort hopen we te presenteren op het Europese pathologie congres in september 2023 Tevens is het benodigde personeel op het project aangesteld en ingewerkt.