David van IJzendoorn

LUMC

Kort samengevat, behelst het fellowship met David van IJzendoorn het volgende: 

Every cell counts: understanding leiomyosarcoma subpopulation heterogeneity

'Leiomyosarcoma is a rare cancer with poor five-year survival. There are no accurate predictors for response to conventional chemotherapy modalities, no targeted therapy is available, and immunotherapy has been ineffective. Preliminary data shows that leiomyosarcomas are heterogeneous malignancies, as genomic profiling of multiple regions of primary, recurrent and metastatic tumors from single patients showed extensive intra- and inter-tumor heterogeneity.

With the Hanarth Fonds fellowship David van IJzendoorn aims to unravel the extent of the tumor cell heterogeneity on a single cell level, with the goal to identify clinically relevant, subpopulations of cancerous cells and develop new targeted therapies. Leiomyosarcoma samples will be analyzed using advanced single-cell techniques, unsupervised machine learning algorithms will be applied to search for recurrent tumor subpopulations. Subsequently, a machine learning-based analysis will be used to identify targeted therapies for specific subpopulations through drug repurposing. Identified therapies and biomarkers could be rapidly implemented in clinical practice.'

Korte samenvatting van de eindresultaten van dit onderzoek februari 2023

Tijdens mijn Hanarth Fonds fellowship, richtte ik mij op het onderzoeken van de tumor heterogeniteit van leiomyosarcomen met behulp van single-cel RNA-expressie (scRNA-seq) data. Hiervoor heb ik een protocol opgezet om vers tumormateriaal te verwerken voor scRNA-seq, te analyseren met machine learning algoritmen, en de data te visualiseren. Het resultaat hiervan is een grote scRNA seq dataset (met meer dan 100,000 cellen) van leiomyosarcomen en andere sarcoom subtypen.

Met behulp van scRNA-seq heb ik uitgebreide heterogeniteit geïdentificeerd binnen de neoplastische cel populaties van leiomyosarcomen, zelfs binnen verschillende metastasen van dezelfde patiënt. Om de scRNA-seq data aan te vullen heb ik het RNA geprofileerd van 96 leiomyosarcomen. Voor deze dataset is meerdere jaren aan follow-up data beschikbaar. Deze data heb ik geanalyseerd met een deconvolutie- algoritme dat is getraind op de scRNA-seq data. Hierdoor werd het mogelijk om het effect van verschillende celtypen in de tumor micro-omgeving te bestuderen. Het bleek dat wanneer er veel macrofagen en fibroblasten in de tumor micro-omgeving van leiomyosarcoma patiënten aanwezig waren, de overleving een stuk slechter was.

Mijn werk heeft al geresulteerd in een artikel in Clinical Cancer Research over cel interacties in Tenosynoviale Reusceltumoren. Daarnaast heb ik dit werk gepresenteerd op de grootste bindweefsel oncologie conferentie (de CTOS) waar ik de Young Investigator Award 2022 heb gewonnen. Ik blijf tot eind 2023 in Stanford om mijn onderzoek naar leiomyosarcomen af te ronden.

Korte samenvatting van voortgang / resultaten januari 2022

Tijdens de eerste 11 maanden van mijn Hanarth fellowship heb ik met behulp van single cell genexpressie analyse verschillende celpopulaties geïdentificeerd die aanwezig zijn in leiomyosarcomen (en in andere tumoren). Het is mogelijk dat specifieke tumorpopulaties verantwoordelijk zijn voor metastasering of resistentie voor behandelingen. Door deze populaties te identificeren zouden er targeted therapies gevonden kunnen worden. Ik heb een nauwe samenwerking opgezet met de afdeling orthopedie om vers tumormateriaal direct uit de OK te verkrijgen voor single cell sequencing. Tot nu toe is het gelukt om 10 tumoren (waaronder leiomyosarcomen, reusceltumoren en tenosynoviale reusceltumoren) op deze manier te verwerken. Met behulp van ongesuperviseerde machine learning is het gelukt om verschillende populaties te identificeren. De eerste resultaten laten zien dat leiomyosarcomen zeer heterogeen zijn. Om deze celpopulaties verder te bestuderen ben ik een samenwerking met Enable begonnen om CODEX analyse uit te voeren waarmee het mogelijk wordt om de 2D lokalisatie van de verschillende tumorcelpopulaties te bepalen in de context van de tumor microenvironment.